Lai novērtētu jaunas un laukā pārbaudītas nākamās paaudzes moskītu tīklu bioloģisko efektivitāti pret piretrīniem rezistentiem malārijas vektoriem, Khowe pilsētā, Beninas dienvidos, tika veikta virkne izmēģinājumu būdās. Laukā novecojuši tīkli tika izņemti no mājsaimniecībām pēc 12, 24 un 36 mēnešiem. No veseliem ITN izgrieztiem tīkliem tika analizēts ķīmiskais sastāvs, un katra izmēģinājuma laikā tika veiktas jutības bioanalīzes, lai novērtētu insekticīdu rezistences izmaiņas Khowe vektoru populācijā.
Interceptor® G2 pārspēja citus ITN, apstiprinot piretroīdu un hlorfenapīra tīklu pārākumu pār citiem tīklu veidiem. Starp jaunajiem produktiem visi nākamās paaudzes ITN uzrādīja labāku bioefektivitāti nekā Interceptor®; tomēr šī uzlabojuma apmērs pēc lauka novecošanas samazinājās nepiretroīdu savienojumu īsākās izturības dēļ. Šie rezultāti uzsver nepieciešamību uzlabot nākamās paaudzes ITN insekticīdās iedarbības noturību.
InsekticīdsPēdējo 20 gadu laikā ar piretroīdiem apstrādātiem moskītu tīkliem (ITN) ir bijusi izšķiroša nozīme malārijas saslimstības un mirstības samazināšanā. Kopš 2004. gada visā pasaulē ir izplatīti vairāk nekā 3 miljardi ITN, un modelēšanas pētījumi liecina, ka 68% malārijas gadījumu Subsahāras Āfrikā tika novērsti laikā no 2000. līdz 2015. gadam. Diemžēl malārijas pārnēsātāju populāciju rezistence pret piretroīdiem (standarta insekticīdu klase, ko izmanto ITN) ir ievērojami palielinājusies, apdraudot šīs būtiskās intervences efektivitāti. Tajā pašā laikā malārijas kontroles progress pasaulē ir palēninājies, un vairākās valstīs ar augstu slogu malārijas gadījumu skaits ir pieaudzis kopš 2015. gada. Šīs tendences ir veicinājušas jaunas paaudzes inovatīvu ITN produktu izstrādi, kuru mērķis ir novērst piretroīdu rezistences draudus un palīdzēt mazināt šo slogu un sasniegt vērienīgus globālos mērķus.
Pašlaik tirgū ir pieejami trīs jaunas paaudzes ITN, katrs no kuriem apvieno piretroīdu ar citu insekticīdu vai sinerģistu, kas spēj pārvarēt piretroīdu rezistenci malārijas pārnēsātājos. Pēdējos gados ir veikti vairāki klasteru randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT), lai novērtētu šo tīklu epidemioloģisko efektivitāti salīdzinājumā ar standarta tīkliem, kas satur tikai piretroīdus, un sniegtu nepieciešamos pierādījumus Pasaules Veselības organizācijas (PVO) ieteikumu atbalstam. Gultas tīkli, kas apvieno piretroīdus ar piperonilbutoksīdu (PBO) — sinerģistu, kas uzlabo piretroīdu efektivitāti, inhibējot odu detoksikācijas enzīmus, — bija pirmie, ko PVO ieteica pēc tam, kad divi produkti (Olyset® Plus un PermaNet® 3.0) klasteru randomizētos kontrolētos pētījumos Tanzānijā un Ugandā uzrādīja pārāku epidemioloģisko ietekmi salīdzinājumā ar tikai piretroīdu gultas tīkliem. Tomēr ir nepieciešams vairāk datu, lai noteiktu piretroīdu-PBO gultas tīklu vērtību sabiedrības veselībai Rietumāfrikā, kur smaga piretroīdu rezistence var samazināt to ieguvumus salīdzinājumā ar tikai piretroīdu gultas tīkliem.
ITN insekticīdā noturība parasti tiek novērtēta, periodiski vācot tīklus no kopienām un testējot tos laboratorijas biotestos, izmantojot ar kukaiņiem audzētas odu celmus. Lai gan šīs pārbaudes ir noderīgas insekticīdu biopieejamības un efektivitātes raksturošanai uz tīklu virsmas laika gaitā, tās sniedz ierobežotu informāciju par dažādu nākamās paaudzes tīklu veidu salīdzinošo efektivitāti, jo izmantotās metodes un odu celmi ir jāpielāgo tajos esošo insekticīdu darbības veidam. Eksperimentālais būdas tests ir alternatīva pieeja, ko var izmantot, lai salīdzinoši novērtētu ar insekticīdiem apstrādātu tīklu efektivitāti izturības pētījumos apstākļos, kas atdarina dabisko mijiedarbību starp savvaļas odu saimniekiem un mājsaimniecības tīkliem lietošanas laikā. Patiešām, nesen veikti modelēšanas pētījumi, kuros epidemioloģisko datu iegūšanai izmantoti entomoloģiskie surogāti, ir parādījuši, ka šajos pētījumos izmērīto odu mirstību un barošanās ātrumu var izmantot, lai prognozētu ITN ietekmi uz malārijas sastopamību un izplatību klasteru randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT). Tādējādi uz būdām balstīti eksperimentāli pētījumi, kuros klasteru randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT) tiek iekļauti laukā savākti ar insekticīdiem apstrādāti limfmezgli, var sniegt vērtīgus datus par ar insekticīdiem apstrādātu limfmezglu salīdzinošo bioefektivitāti un insekticīdu noturību to paredzamajā dzīves ilgumā un palīdzēt interpretēt šo pētījumu epidemioloģiskos rezultātus.
Eksperimentālais būdas tests ir standartizēta simulēta cilvēka dzīvesvieta, ko Pasaules Veselības organizācija iesaka, lai novērtētu ar insekticīdiem apstrādātu moskītu tīklu efektivitāti. Šie testi atkārto reālās pasaules iedarbības apstākļus, ar kuriem moskītu saimnieki saskaras, mijiedarbojoties ar mājsaimniecības gultas tīkliem, un tāpēc ir ļoti piemērota pieeja, lai novērtētu lietotu gultas tīklu bioloģisko efektivitāti to paredzamajā kalpošanas laikā.
Šajā pētījumā tika novērtēta trīs dažādu veidu jaunās paaudzes insekticīdu moskītu tīklu (PermaNet® 3.0, Royal Guard® un Interceptor® G2) entomoloģiskā efektivitāte lauka apstākļos eksperimentālās šķūņos un salīdzināta ar standarta tīklu, kas satur tikai piretrīnu (Interceptor®). Visi šie ar insekticīdiem apstrādātie moskītu tīkli ir iekļauti PVO iepriekš kvalificēto tīklu sarakstā vektoru kontrolei. Katra moskītu tīkla detalizēts raksturojums ir sniegts turpmāk:
2020. gada martā Zou prefektūras būdu ciematos Beninas dienvidos tika veikta plaša mēroga laukā izturētu moskītu tīklu izplatīšanas kampaņa, lai veiktu izmēģinājumus būdās. Interceptor®, Royal Guard® un Interceptor® G2 gultas tīkli tika atlasīti no nejauši atlasītām kopām Kove, Zagnanado un Ouinhi pašvaldībās kā daļa no izturības novērošanas pētījuma, kas iekļauts randomizētas kontrolētas pētījuma (RCT) klasterī, lai novērtētu ar divkāršu insekticīdu apstrādātu gultas tīklu epidemioloģisko efektivitāti. PermaNet® 3.0 moskītu tīkli tika savākti Avokanzun ciematā netālu no Džižas un Bohikonas pilsētu pilsētām (7°20′ N, 1°56′ E) un izplatīti vienlaikus ar RCT klasteru moskītu tīkliem 2020. gada Nacionālās malārijas kontroles programmas masu kampaņas laikā. 1. attēlā parādītas pētījuma klasteru/ciematu atrašanās vietas, kur tika savākti dažādi ITN veidi attiecībā pret eksperimentālo būdiņu vietām.
Lai salīdzinātu Interceptor®, PermaNet® 3.0, Royal Guard® un Interceptor® G2 ITN entomoloģisko veiktspēju, kad tie tika izņemti no mājsaimniecībām 12, 24 un 36 mēnešus pēc izplatīšanas, tika veikts pilota izmēģinājums. Katrā gada laika punktā novecojušu ITN veiktspēja laukā tika salīdzināta ar jauniem, nelietotiem katra veida tīkliem un neapstrādātiem tīkliem kā negatīvu kontroli. Katrā gada laika punktā 1 vai 2 atkārtotos būdiņas izmēģinājumos ar ikdienas apstrādes maiņu tika pārbaudīti kopumā 54 atkārtoti laukā novecojušu ITN paraugi un 6 jauni katra veida ITN. Pirms katra būdiņas izmēģinājuma saskaņā ar PVO ieteikumiem tika mērīts katra ITN veida novecojušu lauka tīklu vidējais porainības indekss. Lai simulētu nolietojumu ikdienas lietošanas rezultātā, visi jaunie ITN un neapstrādātie kontroles tīkli tika perforēti ar sešiem 4 x 4 cm caurumiem: diviem katrā garajā sānu panelī un vienam katrā īsajā sānu panelī saskaņā ar PVO ieteikumiem. Moskītu tīkls tika uzstādīts būdas iekšpusē, piesienot jumta lokšņu malas ar virvēm pie naglām būdas sienu augšējos stūros. Katrā būdas izmēģinājumā tika novērtētas šādas apstrādes:
Laukā izturēti tīkli tika novērtēti eksperimentālās būdās tajā pašā gadā, kad tīkli tika noņemti. Būdiņu izmēģinājumi tika veikti vienā un tajā pašā vietā no 2021. gada maija līdz septembrim, no 2022. gada aprīļa līdz jūnijam un no 2023. gada maija līdz jūlijam, tīkliem atrodoties attiecīgi pēc 12, 24 un 36 mēnešiem. Katrs izmēģinājums ilga vienu pilnu apstrādes ciklu (54 naktis 9 nedēļu laikā), izņemot 12 mēnešus, kad tika veikti divi secīgi apstrādes cikli, lai palielinātu odu parauga lielumu. Ievērojot latīņu kvadrāta shēmu, apstrādes tika veiktas katru nedēļu rotācijas kārtībā starp eksperimentālajām būdām, lai kontrolētu būdiņu atrašanās vietas ietekmi, savukārt brīvprātīgie tika rotēti katru dienu, lai kontrolētu atsevišķu saimnieku odu pievilcības atšķirības. Odi tika savākti 6 dienas nedēļā; 7. dienā pirms nākamā rotācijas cikla būdiņas tika iztīrītas un vēdinātas, lai novērstu invāziju.
Primārie efektivitātes rādītāji eksperimentālai ārstēšanai pret piretroīdiem rezistentiem Anopheles gambiae odiem un nākamās paaudzes ITN salīdzinājumam ar tikai piretroīdus saturošu Interceptor® tīklu bija:
Eksperimentālās ārstēšanas pret piretroīdiem rezistentiem Anopheles gambiae odiem sekundārie efektivitātes rādītāji bija šādi:
Ierobežošana (%) – ienākšanas rādītāja samazinājums apstrādātajā grupā salīdzinājumā ar neapstrādāto grupu. Aprēķins ir šāds:
kur Tu ir odu skaits, kas iekļauts neapstrādātajā kontroles grupā, un Tt ir odu skaits, kas iekļauts apstrādātajā grupā.
Odu mainīšanās biežums (%) – odu mainīšanās biežums iespējamā kairinājuma dēļ no apstrādes, izteikts kā uz balkona savākto odu īpatsvars.
Asinssūkšanas nomākuma koeficients (%) ir asinssūcēju odu īpatsvara samazinājums apstrādātajā grupā salīdzinājumā ar neapstrādāto kontroles grupu. Aprēķina metode ir šāda: kur Bfu ir asinssūcēju odu īpatsvars neapstrādātajā kontroles grupā un Bft ir asinssūcēju odu īpatsvars apstrādātajā grupā.
Auglības samazinājums (%) — auglīgo odu īpatsvara samazinājums apstrādātajā grupā salīdzinājumā ar neapstrādāto kontroles grupu. Aprēķina metode ir šāda: kur Fu ir auglīgo odu īpatsvars neapstrādātajā kontroles grupā un Ft ir auglīgo odu īpatsvars apstrādātajā grupā.
Lai laika gaitā uzraudzītu Covè vektoru populāciju rezistences profila izmaiņas, PVO katra eksperimentālā izmēģinājuma gadā (2021., 2022., 2023. gadā) veica in vitro un flakonu biotestus, lai novērtētu pētāmo ITN jutību pret AI un informētu par rezultātu interpretāciju. In vitro pētījumos odi tika pakļauti filtrpapīriem, kas apstrādāti ar noteiktām alfa-cipermetrīna (0,05%) un deltametrīna (0,05%) koncentrācijām, un pudelēm, kas pārklātas ar noteiktām CFP (100 μg/pudele) un PPF (100 μg/pudele) koncentrācijām, lai novērtētu jutību pret šiem insekticīdiem. Piretroīdu rezistences intensitāte tika pētīta, pakļaujot odus 5 reizes (0,25%) un 10 reizes (0,50%) atšķirīgām α-cipermetrīna un deltametrīna koncentrācijām. Visbeidzot, PBO sinerģijas un citohroma P450 monooksigenāzes (P450) pārekspresijas ietekme uz piretroīdu rezistenci tika novērtēta, iepriekš pakļaujot odus atšķirīgām α-cipermetrīna (0,05%) un deltametrīna (0,05%) koncentrācijām un iepriekš pakļaujot tos PBO (4%). PVO mēģenes testam izmantotais filtrpapīrs tika iegādāts no Universiti Sains Malaysia. PVO bioanalīzes testa flakoni, izmantojot CFP un PPF, tika sagatavoti saskaņā ar PVO ieteikumiem.
Bioloģiskajās analīzēs izmantotie odi tika savākti kāpuru stadijā no vairošanās vietām netālu no eksperimentālajām būdām un pēc tam izaudzēti līdz pieaugušiem īpatņiem. Katrā laika punktā vismaz 100 odi tika pakļauti katrai apstrādei 60 minūtes, ar 4 atkārtojumiem katrā mēģenē/pudelē un aptuveni 25 odiem katrā mēģenē/pudelē. Piretroīdu un CFP iedarbībai tika izmantoti 3–5 dienas veci nebaroti odi, savukārt PPF iedarbībai tika izmantoti 5–7 dienas veci asinssūcēji odi, lai stimulētu oogenēzi un novērtētu PPF ietekmi uz odu vairošanos. Paralēlas iedarbības tika veiktas, izmantojot ar silikona eļļu piesūcinātu filtrpapīru, neatšķaidītu PBO (4%) un ar acetonu pārklātas pudeles kā kontroles. Iedarbības beigās odi tika pārvietoti uz neapstrādātiem traukiem un pakļauti vatei, kas samērcēta 10% (w/v) glikozes šķīdumā. Mirstība tika reģistrēta 24 stundas pēc piretroīdu iedarbības un ik pēc 24 stundām 72 stundas pēc CFP un PPF iedarbības. Lai novērtētu uzņēmību pret PPF, izdzīvojušie PPF iedarbībai pakļautie odi un atbilstošās negatīvās kontroles tika sadalītas pēc aizkavētas mirstības reģistrēšanas, olnīcu attīstība tika novērota, izmantojot salikto mikroskopu, un auglība tika novērtēta atbilstoši Kristofera olu attīstības stadijai [28, 30]. Ja olas pilnībā attīstījās līdz Kristofera V stadijai, odi tika klasificēti kā auglīgi, un, ja olas nebija pilnībā attīstījušās un palika I–IV stadijā, odi tika klasificēti kā sterili.
Katrā gada laikā no jauniem un laukā izturētiem tīkliem PVO ieteikumos [22] norādītajās vietās tika izgriezti 30 × 30 cm gabali. Pēc griešanas tīkli tika marķēti, ietīti alumīnija folijā un uzglabāti ledusskapī 4 ± 2 °C temperatūrā, lai novērstu AI migrāciju audumā. Pēc tam tīkli tika nosūtīti uz Valonijas Lauksaimniecības pētniecības centru Beļģijā ķīmiskai analīzei, lai izmērītu kopējā AI satura izmaiņas to kalpošanas laikā. Izmantotās analītiskās metodes (pamatojoties uz Starptautiskās pesticīdu analīzes sadarbības komitejas ieteiktajām metodēm) ir aprakstītas iepriekš [25, 31].
Eksperimentālo būdu izmēģinājumu datiem katrai apstrādei katrā izmēģinājumā tika summēts kopējais dzīvo/mirušo, kožošo/nekožošo un auglīgo/sterilo odu skaits dažādās būdiņas nodalījumos, lai aprēķinātu dažādos proporcionālos rezultātus (72 stundu mirstība, košana, ektoparazītisms, tīkla iesprūšana, auglība) un to atbilstošos 95% ticamības intervālus (TI). Atšķirības starp apstrādes metodēm šiem proporcionālajiem binārajiem rezultātiem tika analizētas, izmantojot loģistisko regresiju, savukārt atšķirības skaita rezultātiem tika analizētas, izmantojot negatīvo binominālo regresiju. Tā kā ik pēc 12 mēnešiem tika veikti divi apstrādes rotācijas cikli un dažas apstrādes tika pārbaudītas dažādos izmēģinājumos, odu iespiešanās analīzes tika koriģētas atbilstoši dienu skaitam, kurā katra apstrāde tika testēta. Katra rezultāta jaunais ITN tika analizēts arī, lai iegūtu vienotu novērtējumu visiem laika punktiem. Papildus galvenajam skaidrojošajam mainīgajam par apstrādi katrā modelī kā fiksētas ietekmes tika iekļauta būda, gulētājs, izmēģinājuma periods, ITN atvēruma indekss un diena, lai kontrolētu variācijas, ko rada atšķirības atsevišķu gulētāju un būdiņu pievilcībā, sezonalitātē, moskītu tīkla statusā un pārmērīgā izkliedē. Regresijas analīzēs tika iegūti koriģēti izredžu koeficienti (OR) un atbilstošie 95 % ticamības intervāli, lai novērtētu jaunās paaudzes ITN ietekmi uz primārajiem odu mirstības un auglības iznākumiem, salīdzinot ar tikai piretroīdu saturošu tīklu Interceptor®. Modeļu P vērtības tika izmantotas arī, lai piešķirtu kompaktus burtus, kas norāda statistisko nozīmīgumu 5 % līmenī visiem primāro un sekundāro iznākumu pāru salīdzinājumiem. Visas regresijas analīzes tika veiktas Stata 18. versijā.
Kovese vektoru populāciju uzņēmība tika interpretēta, pamatojoties uz mirstību un auglību, kas novērota in vitro un pudeļu biotestos saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ieteikumiem. Ķīmiskās analīzes rezultāti sniedza kopējo AI saturu ITN fragmentos, kas tika izmantots, lai aprēķinātu AI saglabāšanas līmeni lauka apstākļos izturētos tīklos, salīdzinot ar jauniem tīkliem katrā laika punktā katru gadu. Visi dati tika manuāli reģistrēti standartizētās veidlapās un pēc tam divreiz ievadīti Microsoft Excel datubāzē.
Beninas Veselības ministrijas ētikas komitejas (Nr. 6/30/MS/DC/DRFMT/CNERS/SA), Londonas Higiēnas un tropu medicīnas skolas (LSHTM) (Nr. 16237) un Pasaules Veselības organizācijas (Nr. ERC.0003153) apstiprināja pilotpētījuma veikšanu, kurā iesaistīti brīvprātīgie. Pirms dalības pētījumā no visiem brīvprātīgajiem tika saņemta rakstiska informēta piekrišana. Visi brīvprātīgie saņēma bezmaksas ķīmijprofilaksi, lai samazinātu malārijas risku, un visa pētījuma laikā dežūrēja medmāsa, lai novērtētu ikvienu brīvprātīgo, kuram attīstījās drudža simptomi vai nevēlama reakcija uz testa produktu.
Pilni rezultāti no eksperimentālajām būdām, kuros apkopots kopējais dzīvu/mirušu, badā mirušu/ar asinīm barotu un auglīgu/sterilu odu skaits katrā eksperimentālajā grupā, kā arī aprakstošā statistika ir sniegti kā papildu materiāls (S1 tabula).
Eksperimentālā būdā Kovā, Beninā, tika nomākta savvaļas piretroīdiem rezistentu Anopheles gambiae odu asins barošanās. Dati no neapstrādātas kontroles grupas un jauniem tīkliem tika apkopoti visos pētījumos, lai iegūtu vienotu efektivitātes novērtējumu. Ar loģistiskās regresijas analīzi kolonnas ar kopīgiem burtiem 5% līmenī būtiski neatšķīrās (p > 0,05). Kļūdu joslas apzīmē 95% ticamības intervālus.
Savvaļas piretroīdiem rezistentu Anopheles gambiae odu mirstība, iekļūstot eksperimentālā būdā Kovā, Beninā. Dati no neapstrādātas kontroles grupas un jauniem tīkliem tika apkopoti dažādos pētījumos, lai iegūtu vienotu efektivitātes novērtējumu. Veicot loģistiskās regresijas analīzi, kolonnas ar kopīgiem burtiem 5% līmenī būtiski neatšķīrās (p > 0,05). Kļūdu joslas apzīmē 95% ticamības intervālus.
Izredžu attiecība apraksta mirstības atšķirību, izmantojot jaunākās paaudzes moskītu tīklus, salīdzinot ar tikai piretroīdus saturošiem moskītu tīkliem. Punktētā līnija apzīmē izredžu attiecību 1, kas norāda, ka mirstībā nav atšķirības. Izredžu attiecība > 1 norāda uz augstāku mirstību, izmantojot jaunākās paaudzes moskītu tīklus. Dati par jaunākās paaudzes moskītu tīkliem tika apkopoti dažādos pētījumos, lai iegūtu vienotu efektivitātes novērtējumu. Kļūdu joslas apzīmē 95% ticamības intervālus.
Lai gan Interceptor® uzrādīja viszemāko mirstību no visiem testētajiem ITN tīkliem, lauka novecošana negatīvi neietekmēja tā ietekmi uz vektoru mirstību. Faktiski jaunais Interceptor® izraisīja 12% mirstību, savukārt lauka novecojuši tīkli uzrādīja nelielu uzlabojumu pēc 12 mēnešiem (17%, p=0,006) un 24 mēnešiem (17%, p=0,004), pirms atgriezās līdzīgā līmenī kā jauniem tīkliem pēc 36 mēnešiem (11%, p=0,05). Turpretī mirstības rādītāji nākamās paaudzes insekticīdiem apstrādātajiem tīkliem pēc izvietošanas pakāpeniski samazinājās laika gaitā. Samazinājums bija visizteiktākais ar Interceptor® G2, kur mirstība samazinājās no 58% ar jaunajiem tīkliem līdz 36% pēc 12 mēnešiem (p< 0,001), 31% pēc 24 mēnešiem (p< 0,001) un 20% pēc 36 mēnešiem (p< 0,001). Jaunā PermaNet® 3.0 rezultātā mirstība samazinājās līdz 37 %, kas arī ievērojami samazinājās līdz 20 % 12 mēnešu laikā (p< 0,001), 16% pēc 24 mēnešiem (p< 0,001) un 18% pēc 36 mēnešiem (p< 0,001). Līdzīga tendence tika novērota ar Royal Guard®, jaunajam sietiņam samazinoties mirstībai par 33 %, kam sekoja ievērojams samazinājums līdz 21 % 12 mēnešu laikā (p< 0,001), 17% pēc 24 mēnešiem (p< 0,001) un 15 % pēc 36 mēnešiem (p< 0,001).
Savvaļas piretroīdiem rezistentu Anopheles gambiae odu auglības samazināšanās, tiem ieejot eksperimentālā būdā Kvā, Beninā. Dati no neapstrādātas kontroles grupas un jauniem tīkliem tika apkopoti dažādos pētījumos, lai iegūtu vienotu efektivitātes novērtējumu. Stieņi ar kopīgiem burtiem loģistiskās regresijas analīzē nebija būtiski atšķirīgi 5% līmenī (p > 0,05). Kļūdu joslas apzīmē 95% ticamības intervālus.
Izredžu attiecības apraksta auglības atšķirību, izmantojot jaunākās paaudzes moskītu tīklus, salīdzinot ar tikai piretroīdus saturošiem moskītu tīkliem. Punktētā līnija apzīmē attiecību 1, kas norāda, ka auglībā nav atšķirības. Izredžu attiecības< 1 norāda uz lielāku auglības samazināšanos, izmantojot jaunākās paaudzes tīklus. Dati par jaunākās paaudzes moskītu tīkliem tika apkopoti dažādos izmēģinājumos, lai iegūtu vienotu efektivitātes novērtējumu. Kļūdu joslas apzīmē 95 % ticamības intervālus.
Publicēšanas laiks: 2025. gada 17. februāris