PesticīdsSlimības pārnēsājošu posmkāju rezistence, kas ir svarīga lauksaimniecībai, veterinārijai un sabiedrības veselībai, rada nopietnus draudus globālajām vektoru kontroles programmām. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka asinssūcēji posmkāji vektori cieš no augsta mirstības, uzņemot asinis, kas satur 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes (HPPD, otrā enzīma tirozīna metabolisma ceļā) inhibitorus. Šajā pētījumā tika pārbaudīta β-triketona herbicīdu HPPD inhibitoru efektivitāte pret trim galvenajām odu vektoru sugām, tostarp tām, kas pārnēsā tādas tradicionālas slimības kā malārija, jaunas infekcijas slimības kā denges drudzis un Zikas vīruss, un jaunus vīrusu draudus, piemēram, oropučes vīrusu un ursutu vīrusu.Šīs sugas ietvēra gan piretroīdiem jutīgus, gan piretroīdiem rezistentus odus.
Tikai nitisidons (nevis mezotrions, sulfadiazīns vai tiametoksams) uzrādīja ievērojamu odu kontroles aktivitāti, kad asinssūcēji odi nonāca saskarē ar apstrādātajām virsmām. Netika konstatēta būtiska atšķirība jutībā pret nitisidonu starp insekticīdiem jutīgiem Anopheles gambiae odiem un odu celmiem ar vairākiem rezistences mehānismiem. Savienojums uzrādīja konsekventu efektivitāti pret visām trim testētajām odu sugām, kas norāda uz plaša spektra aktivitāti pret galvenajiem slimību pārnēsātājiem.
Šis pētījums pierāda, ka nitisidonam ir jauns darbības mehānisms, kas atšķiras no esošajām Insekticīdu rezistences rīcības komitejas (IRAC) klasifikācijām un ir vērsts uz asins gremošanas procesu. Nitisidona efektivitāte pret rezistentiem celmiem un tā integrācijas potenciāls ar esošajiem vektoru kontroles pasākumiem, piemēram, apstrādātiem moskītu tīkliem un iekštelpu insekticīdu izsmidzināšanu, padara to par ideālu kandidātu malārijas, denges drudža, Zikas vīrusa slimības un citu jaunu vīrusu slimību profilakses un kontroles stratēģiju paplašināšanai.
Interesanti, ka Pasaules Veselības organizācijas standarta biotestos tiek izmantoti tikai ar cukuru baroti odi, lai pārbaudītu atšķirīgas insekticīdu koncentrācijas, kas var nebūt letālas asinssūcējiem odiem.[38] Tas uzsver, cik svarīgi ir ņemt vērā iespējamās efektīvo devu atšķirības starp asinssūcējiem un asinssūcējiem odiem, kas var ietekmēt atlikušo efektivitāti un rezistences attīstību. Lai gan atšķirošās devas (DD) parasti tiek noteiktas, pamatojoties uz LD99 vērtībām asinssūcējiem odiem, kukaiņu fizioloģijas atšķirības var ietekmēt to uzņēmību, un tāpēc tikai asinssūcēju odu testēšana var pilnībā neatspoguļot rezistences līmeņu diapazonu.
Šajā pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta trīs odu sugu — Anopheles gambiae, Aedes aegypti un Culex quinquefasciatus — efektivitātei asinssūkšanas testā, kas simulē odu nosēšanos uz sienas un kalpo kā mērķis iekštelpu apstrādei ar ilgstošas darbības insekticīdiem (IRS). Visas odu mātītes tika nogalinātas, nonākot saskarē ar nitisidonu pārklātām virsmām, bet ne saskarē ar citiem HPPD β-triketona inhibitoriem. HPPD inhibitoru uzņemšanas pastiprināšana odu kājās ir daudzsološa stratēģija insekticīdu rezistences pārvarēšanai un vektoru kontroles uzlabošanai. Šis pētījums apstiprina nepieciešamību pēc turpmākiem nitisidona pētījumiem un izstrādes iekštelpu apstrādei ar ilgstošas darbības insekticīdiem kā alternatīvu esošajiem insekticīdiem.
Tika salīdzinātas trīs nitisidona kā ārējā insekticīda efektivitātes novērtēšanas metodes. Tika analizētas atšķirības starp testiem, kuros izmantoja lokālu lietošanu, lietošanu uz kukaiņu kājiņas un lietošanu pudelē, kā arī lietošanas metodi, insekticīda piegādes metodi un iedarbības laiku.
Tomēr, neskatoties uz atšķirīgo mirstības rādītāju starp Ņūorleānu un Mukhza, lietojot lielāko devu, visas pārējās koncentrācijas bija efektīvākas Ņūorleānā (jutīgi) nekā Mukhza (rezistenti) pēc 24 stundām.
Lai izpētītu inovatīvas vektoru kontroles stratēģijas, daudzsološa pieeja jaunu insekticīdu savienojumu atklāšanai ir paplašināt pētījumus, iekļaujot ne tikai tradicionālos nervu sistēmas un detoksikācijas gēnu mērķus, bet arī kukaiņu asinssūcēju mehānismus. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka nitisidons ir toksisks pēc asinssūcēju kukaiņu norīšanas vai pēc epidermas absorbcijas pēc lokālas lietošanas (izmantojot šķīdinātāju).
Integrējot datus no vairākām noteikšanas metodēm, var uzlabot insekticīdu efektivitātes novērtējumu ticamību. Tomēr jāatzīmē, ka no trim aplūkotajām metodēm lokālas lietošanas metode vismazāk atspoguļo reālos lauka apstākļus. Insekticīdu tieša lietošana uz odu krūškurvja, izmantojot ūdens šķīdumu, neatdarina tipisku Anopheles gambiae sl. iedarbību [47], lai gan tā var sniegt aptuvenu norādi par Anopheles jutību pret konkrētu savienojumu. Lai gan gan stikla plāksnes, gan pudeles metode mēra bioaktivitāti, izmantojot kāju kontaktu, to rezultāti nav tieši salīdzināmi. Iedarbības laika un virsmas pārklājuma atšķirības var būtiski ietekmēt mirstību, kas novērota ar katru noteikšanas metodi; tāpēc atbilstošas noteikšanas metodes izvēle ir kritiski svarīga, lai precīzi novērtētu insekticīdu efektivitāti.
Atlikušās iedarbības insekticīdu (RIA) izsmidzināšana izmanto odu atpūtas uzvedību pēc barošanās, liekot tiem norīt insekticīdus, nonākot saskarē ar apstrādātajām virsmām. Insekticīda degradācija, nepietiekams izsmidzināšanas pārklājums un apstrādāto virsmu apstrāde (piemēram, sienu mazgāšana pēc apstrādes) var ievērojami samazināt RIA efektivitāti. Šīs problēmas rada divas grūtības: (1) odi var izdzīvot pēc neletālu devu iedarbības; un (2) lai gan rezistenci galvenokārt veicina letāla selekcija, atkārtota subletālu devu iedarbība var veicināt rezistences attīstību, ļaujot dažiem rezistentiem indivīdiem izdzīvot un saglabāt alēles, kas saistītas ar samazinātu uzņēmību [54]. Tā kā mēs izmantojām ar asinīm barojamus odus, nevis nozares standarta cukuru barojošus odus, tieša salīdzināšana ar iepriekš publicētajiem datiem nebija iespējama. Tomēr nitisidona diskriminantās devas (DD) un devas-atbildes reakcijas līknes formas salīdzinājums ar datiem par citiem savienojumiem [47] ir iepriecinošs. Diskriminantā deva apvieno fiksētu iedarbības laiku un insekticīda daudzumu, kas tiek uzklāts uz flakona, ar adsorbētā savienojuma daudzumu atkarībā no faktiskā saskares laika uz ķepas. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, nitisidons ir spēcīgāks nekā tiametoksams, spinosada, mefenoksams un dinotefurāns [47], padarot to par ideālu kandidātu jaunām iekštelpu insekticīdu formulām, kurām nepieciešama turpmāka optimizācija. Ņemot vērā devas-atbildes reakcijas līknes slīpumu (kas tika tuvināti aprēķināts, aprēķinot LC95 un LC50 slīpumus 3. attēlā), nitisidonam bija visstāvākā līkne, kas norāda uz tā augsto efektivitāti. Tas atbilst iepriekšējiem nitisidona pētījumiem, izmantojot asins barošanu un lokālus testus ar citu dipsēroņu vektoru - cece mušu (Glossina morsitans morsitans) [26]. Mēs īsumā pārbaudījām nitisidona efektivitāti (izmantojot stikla plāksnes testu), pakļaujot Kissou odus (S1A attēls) vai Ņūorleānas odus (S1B attēls) nitisidonam pirms barošanas. Nitisidons saglabāja efektivitāti uz kājām, simulējot scenāriju, kurā odi nolaižas uz sienas, kas apstrādāta ar nitisidonu pirms barošanas, kas prasa turpmāku izpēti. Nitisidona (un citu HPPD inhibitoru) efektivitāti uz kājām var uzlabot, kombinējot to ar palīgvielām, piemēram, rapšu metilesteri (RME), kā aprakstīts citiem insekticīdiem [44, 55]. Pārbaudot RME ietekmi uz *Gnaphalium affine* pirms barošanas (S2. attēls), mēs atklājām, ka 5 mg/m² koncentrācijā kombinācija ar palīgvielām, piemēram, RME, ievērojami palielināja odu mirstību.
Interesanta ir odu nogalināšanas kinētika ar neformulētu nitisidonu dažādos rezistentos celmos. VK7 2014 celma lēnākā mirstība var būt saistīta ar sabiezējušu epidermu, samazinātu asins patēriņu vai paātrinātu asiņu gremošanu — faktoriem, kurus mēs nepētījām. Nitisidonam bija zema toksicitāte pret rezistento Culex muheza odu celmu, kas liecina par nepieciešamību veikt turpmākus pētījumus lielākās koncentrācijās (25 līdz 125 mg/m²). Turklāt, līdzīgi kā Culex, Aedes odi ir mazāk jutīgi pret nitisidonu nekā Anopheles odi, kas var liecināt par fizioloģiskām atšķirībām starp abām sugām asins patēriņa un gremošanas ātruma ziņā [27]. Šīs atšķirības uzsver, cik svarīgi ir izprast sugai raksturīgās īpašības, novērtējot ar asinīm aktivējamus insekticīdus. Neskatoties uz tā asinīm atkarīgo un aizkavēto iedarbību, nitisidonam var būt praktiska vērtība, jo tas var iedarboties, pirms odi izdēj olas, vai samazināt to kopējo auglību. Pateicoties tā unikālajam darbības mehānismam, kas vērsts uz tirozīna noārdīšanās ceļu, inhibējot 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzi (HPPD), nitisidons ir daudzsološs kā daļa no visaptverošas vektoru kontroles stratēģijas. Tomēr jāņem vērā zāļu rezistences attīstības iespējamība mutāciju dēļ mērķa vietā vai vielmaiņas adaptāciju dēļ, un pašlaik tiek veikti turpmāki pētījumi, lai izpētītu šos mehānismus.
Mūsu rezultāti liecina, ka nitisidons iznīcina asinssūcējus odus, saskaroties ar kājām, un šis mehānisms nav novērots ar mezotrionu, sulfadiazīnu un tiametoksāmu. Šī iznīcinošā iedarbība nediferencē odu celmus, kas ir jutīgi vai ļoti rezistenti pret citām insekticīdu klasēm, tostarp piretroīdiem, organohlorīdiem un iespējamiem karbamātiem. Turklāt nitisidona epidermas absorbcijas efektivitāte neaprobežojas tikai ar Anopheles sugām; to apstiprina tā efektivitāte pret Culex pipiens pallens un Aedes aegypti. Mūsu dati apstiprina nepieciešamību pēc turpmākiem pētījumiem, lai optimizētu nitisidona absorbciju, piemēram, ķīmiski uzlabojot epidermas absorbciju vai izmantojot palīgvielas. Pateicoties savam unikālajam darbības mehānismam, nitisidons efektīvi izmanto odu mātīšu asinssūkšanas paradumus. Tas padara to par ideālu kandidātu inovatīviem iekštelpu insekticīdu aerosoliem un moskītu tīkliem ar ilgstošu insekticīdu iedarbību, īpaši vietās, kur tradicionālās odu apkarošanas metodes ir vājinājušas straujā piretroīdu rezistences izplatība.
Publicēšanas laiks: 2025. gada 23. decembris